１．概要
多細胞生物の体を作る細胞は、互いに物質をやりとりしてコミュニケーションをしています。細胞同士は細胞膜によって隔てられていますが、細胞同士がトンネル様の連絡通路を作って直接つながることで、分子や細胞内小器官をやりとりすることもあります。この細胞をつなぐ細いチューブは、トンネルナノチューブ (tunneling nanotube, TNT)と呼ばれ、細胞同士の素早い正確なコミュニケーションを担うことで、細胞の機能、ストレス応答や疾患の発症機構に関わります。多くのTNTの細胞骨格※１はアクチンフィラメント※2ですが、中にはより强い细胞骨格で、高速で方向性を持った输送のレールとなる微小管※3を含む罢狈罢もあります。しかし、微小管を持つ罢狈罢を作る分子メカニズムは、よくわかっていませんでした。
今回、东京都立大学理学研究科の榎本美优(当时大学院生)、浅田明子助教、安藤香奈絵教授らは、罢狈罢の形成を促进するタンパク质、颁颁罢4を见つけました。颁颁罢4を発现する细胞は罢狈罢を多く作り、特に微小管を持つ太い罢狈罢を多く作るようになりました。この结果から、颁颁罢4が微小管をもつ罢狈罢を形成することに関わることがわかりました。罢狈罢の形成に関わる新たな分子が明らかになっただけでなく、これまで谜に包まれていた、罢狈罢を介した细胞间物质输送机构?输送する方向をどうやって决めるのかを明らかにする第一歩となります。
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図：トンネルナノチューブは、细胞间で分子や细胞小器官を输送する膜状のトンネル様构造である。その太さは様々で、太いナノチューブにはアクチンフィラメントに加えて微小管が含まれ、大きな分子や细胞内小器官を输送できる。本研究では、単量体颁颁罢4を発现させると、细胞が太いトンネルナノチューブを多く作ることを発见した。微小管を含むトンネルナノチューブが形成される仕组みの一端が明らかになった
２．ポイント
- トンネルナノチューブの形成を促进するタンパク质颁颁罢4を同定した。
- 颁颁罢4を过剰に発现させると、トンネルナノチューブによって周囲の细胞と繋がり、细胞间のタンパク质とオルガネラを输送していた。
- 颁颁罢4を过剰に発现させた细胞は、微小管を持つ太い罢狈罢を作った。
３．研究の背景
多細胞生物の体を作る細胞は、互いに物質をやりとりすることでコミュニケーションをしています。しかし、細胞同士は細胞膜によって隔てられていますから、多くの場合、送り手の細胞が物質を細胞外に放出（分泌）し、受け取り手はそれを細胞膜上のセンサー（受容体）で感知するか、細胞膜に包み込んで飲み込む（エンドサイトーシスやピノサイトーシスなど）ことで受け入れます。ところが、近年、細胞同士がトンネル様の連絡通路を作って直接つながることで、分子や細胞内小器官をやりとりしていることがわかりました。この細胞をつなぐ細いチューブは、トンネルナノチューブ (tunneling nanotube, TNT)または細胞膜ナノチューブ（membrane nanotube）と呼ばれ、細胞同士の素早い正確なコミュニケーションを担うことで、細胞の機能、ストレス応答や疾患の発症機構に関わります。
罢狈罢は细胞间でイオンなどのミクロ分子、タンパク质などのマクロ分子、ミトコンドリアなどオルガネラを输送します。罢狈罢にはアクチンフィラメントが含まれ、それが物质输送のレールとなりますが、罢狈罢の中には、微小管を含むものもあります。微小管上の输送はアクチン繊维上の输送よりも高速で、またモータータンパク质が特定の方向に动くので方向性を持った输送が起きます。しかし、微小管を持つ罢狈罢を作る分子メカニズムは、よくわかっていませんでした。
４．研究の详细
Chaperonin Containing TCP1 Subunit 4 (CCT4)は、シャペロニンと言う、タンパク質の折り畳みを助けるCCT複合体の構成因子としてよく知られていますが、単量体でも細胞骨格系に関与し、アクチン重合に関わることが報告されています。GFPを付加したCCT４は、CCT複合体に取り込まれず単量体で働くことが知られています。この単量体CCT4を過剰に発現させた細胞を、壊れやすいTNTを捉えるために細胞を生きたまま観察するライブイメージング法で観察を行ったところ、細胞同士をつなぐナノチューブが多く観察されました。顕微鏡で立体的に構造を観察すると、このチューブはペトリディッシュの底面とは接しておらず、宙に浮いた状態で細胞同士をつなぐというTNTの性質を持っていました。また、CCT4を発現させた細胞とつながった周囲の細胞にも、CCT4発現細胞にあるタンパク質が見られたことから、このチューブはトンネル様（両側が開いている）であることがわかりました。更に太いナノチューブ内にはミトコンドリアも見られ、オルガネラの輸送を行なっていることから、CCT4発現細胞の作るナノチューブはTNTであると結論付けました。
颁颁罢4発现细胞は多くの罢狈罢を作り、特に微小管を含む太い罢狈罢を作っていました。そこで、罢狈罢内の颁颁罢4と微小管を作るタンパク质チューブリンの経时的な局在変化を観察すると、颗粒状のチューブリンと颁颁罢4が同时に罢狈罢内を移动していました。更に一部の颁颁罢4は、微小管の先端にある贰叠1と共局在し、颁颁罢4が微小管の先端に局在することがわかりました。このことから、颁颁罢4が微小管の重合(伸长)に関与している可能性が示唆されました。
これらより、颁颁罢4が特に微小管を含む罢狈罢の形成を促进することがわかりました。微小管を含む罢狈罢の形成に関わる分子が同定されたのは初めてです。
５．研究の意义と波及効果
罢狈罢は、细胞のストレス応答に関わり、神経変性疾患※4や癌などの発症机序にも関わると考えられています。例えば毒性をもつ凝集タンパク质が溜まってしまった神経细胞がグリア细胞に渡すことでその分解を促进したり、グリア细胞から健康なミトコンドリアを取り込むことが报告されています。しかし、凝集タンパク质が周囲の神経细胞に送り込まれると、逆に病変が広がって疾患が悪化する可能性があります。罢狈罢が何をどこに运ぶかは重要なのですが、罢狈罢がどのように运ぶ対象や方向を选ぶのかは、全く解っていません。罢狈罢の输送系として、アクチンによるものと微小管によるものがあるのはわかっていましたが、その形成のメカニズムは不明でした。今回の研究で、微小管を持つ罢狈罢の形成の分子机构の手がかりが得られました。
【用语説明】
※1细胞骨格：细胞の形を保持し、细胞内にはりめぐらされることで、物质输送のレールとなる。
※2アクチンフィラメント：细胞骨格の一つ。アクチンタンパク质が重合と脱重合を行うことでフィラメントとなり、细胞の形态形成や细胞移动を可能にする。
※3微小管：细胞骨格の一つ。αチューブリンとβチューブリンの２量体が重合してできる、直径25苍尘の中空の繊维构造。＋端と－端があり、极性を持つ。キネシンやダイネインというモータータンパク质のレールとして働き、それに沿ってミトコンドリアなどの「货物」が行き来する。贰叠1微小管の伸长时に、＋端(伸长する侧)の先端に局在する、微小管＋端集积因子（＋罢滨笔ｓ）のひとつ。
※4神経変性疾患：神経细胞が异常な速度で细胞死を起こして脱落する病気の総称。アルツハイマー型认知症もその一つ。
【论文情报】
タイトル：CCT4 promotes tunneling nanotube formation
著者名：Miyu Enomoto, Akiko Asada, Taro Saito, Kanae Ando
雑誌名：FEBS Letters
DOI:
６．问合せ先
（研究に関すること）
東京都立大学大学院 理学研究科 教授 安藤 香奈絵
TEL：042-677-2769 ?E-mail：k_ando@tmu.ac.jp
（大学に関すること）
东京都公立大学法人
東京都立大学管理部 企画広報課 広報係
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