1. 概要
アルツハイマー病は、脳の机能を担う神経细胞が死んでゆくことで、记忆障害や生活机能障害が起きる病気で、老年性认知症の最も多い原因です。アルツハイマー病の患者の脳では、「タウ」と呼ばれるタンパク质が溜まり、块を形成することで、神経细胞死を引き起こすと考えられています。しかしながら、その理由は未だ明らかになっていません。
东京都立大学大学院理学研究科生命科学専攻の大场俊弥（大学院生）、斎藤太郎助教、安藤香奈絵准教授らは、国立研究开発法人国立长寿医疗研究センター认知症先进医疗开発センターアルツハイマー病研究部の饭岛浩一部长と共に、アルツハイマー病でタウが溜まるメカニズムを惭础搁碍4（注１）という酵素に注目して研究しました。これまで、惭础搁碍4の遗伝子に変异（注２）（疾患変异型惭础搁碍4（注３））があると、アルツハイマー病のリスクが高まることが报告されていましたが、なぜアルツハイマー病のリスクが高まるのかはわかっていませんでした。
今回の研究により、私たちはその原因として、疾患変异型惭础搁碍4がタウに「リン酸化（注４）」と呼ばれる修饰を施すことで、タウが形を変えて、よりくっついて固まりやすくし、水に溶けにくく、蓄积しやすくなることを発见し、アルツハイマー病でタウが蓄积する新たなメカニズムを明らかにしました。タウが脳内に溜まるのを防げば、病気の进行を抑えることができると考えられるので、この発见はアルツハイマー病の治疗薬の开発の手がかりとなることが期待されます。
2. ポイント
- 惭础搁碍4という酵素の変异はアルツハイマー病を発症するリスクを高めることが知られていたが、その理由は不明であったため、惭础搁碍4に着目して、アルツハイマー病の発症メカニズムを研究した。
- 疾患変异型惭础搁碍4がタウをリン酸化することで、タウをより固まりやすく、水に溶けにくくするため、タウが脳の中に溜まるのを促进し、神経细胞死を引きおこすことを新たに见出した。
- タウが溜まるのを防げば、神経细胞死を防ぎ、アルツハイマー病の进行を抑えられると考えられるため、今回明らかにされた分子メカニズムは、今后惭础搁碍4を标的としたアルツハイマー病の治疗薬の开発に役立つことが期待される。
3. 研究の背景
日本を含む多くの国が高齢化社会を迎えている中で、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾患の発症率も年々増加しています。したがって、神経変性疾患の治疗法や、予防法などの発见は世界的に急がれています。アルツハイマー病では、脳の机能を担っている神経细胞が次第に死んでいくため、记忆障害や生活机能障害が引き起こされます。これまでの研究から、アルツハイマー病の患者の脳内には、タウと呼ばれるタンパク质が固まりとなって蓄积し、それによって神経细胞が死んでしまうことがわかっています。タウの蓄积を抑えられれば、神経细胞が死んでゆくのを止めることができる可能性がありますが、脳内でどのようにしてタウが蓄积されるのかは明らかにされていませんでした。そのため、脳内でタウが蓄积するメカニズムを解明することにより、アルツハイマー病の治疗方法や予防法の発见につながることが期待されていました。4. 研究の詳細
これまで、1）アルツハイマー病の患者の脳内で疾患変异型惭础搁碍4の発现量が上昇していること、2）惭础搁碍4の活性がタウの病理学的な変化（図の(2)に该当するような変化）と共局在していること、3）近年のゲノム解析により、疾患変异型惭础搁碍4がアルツハイマー病の発症リスクと相関すること、という3点の理由から、惭础搁碍4という酵素に注目して、アルツハイマー病でタウが蓄积するメカニズムを探ってきました。私たちは、主にショウジョウバエをアルツハイマー病のモデルとして使用しています。ショウジョウバエでは高度な遗伝子操作が可能で、さらにその一生は２ヶ月とヒトに比べて短いので、加齢に伴う疾患の研究を短期间で行えます。ショウジョウバエの脳はヒトの脳と类似した构造を持ち、ヒトの病気に関わる分子の多くはショウジョウバエにもあります。これらの性质を利用して作られたアルツハイマー病モデルショウジョウバエは、记忆力の低下、神経细胞死、运动障害、个体死など、ヒトと似た症状を示します。私たちはこれまでの研究から、惭础搁碍4はタウをリン酸化することによって、タウを神経细胞に溜まりやすくすることを报告してきました。今回、新しいショウジョウバエモデルを使って、疾患変异型惭础搁碍4がタウに及ぼす影响を见ると、惭础搁碍4は本来の机能であるリン酸化に加えて、新たなメカニズムでタウの蓄积を促进することがわかりました。タウは通常は一分子で存在していますが、たくさんのタウ分子が集まって块になる（凝集する）と、通常と异なる振る舞いをします。疾患変异型惭础搁碍4はこのタウの凝集を促进することを见つけました。さらに、タウは通常では水に溶けやすい分子ですが、疾患変异型惭础搁碍4により、水に溶けにくい形态を取ることで蓄积しやすくなることも见出しました。
以上のことから、疾患変异型惭础搁碍4は、タウを固めたり、水に溶けにくくしたりするという新しい机能を获得してしまったために、神経细胞にタウが溜まりやすく、より细胞が死にやすくなっていることがわかりました。
5. 研究の意義と波及効果
本研究から、惭础搁碍4の异常がアルツハイマー病の発症や进行に関わることが示唆されました。今回の研究は、疾患変异型惭础搁碍4に関するものですが、変异のない惭础搁碍4も、疾患によって今回のような异常な性质を获得してしまう可能性があります。アルツハイマー病の患者数は年々増えていく中で、その根本的な治疗法は未だ确立されていません。今后、惭础搁碍4を标的としたアルツハイマー病の治疗戦略の开発への応用が期待されます。【用语解説】
注１）惭础搁碍4Microtubule Affinity Regulating Kinase 4の略称であり、タンパク質をリン酸化する酵素である。アルツハイマー病のリスク遺伝子の一つとして同定されている。
注２）遗伝子変异
细胞の机能を担うタンパク质は、亲から受け継いだ遗伝子に书かれた情报に従って作られている。遗伝子の情报が何らかの原因で书き换えられることを遗伝子変异といい、それによってタンパク质の性质が変化する。その遗伝子変异が病気の発症や进行の度合いに関わるとき、「疾患関连変异」と呼ばれる。
注３）疾患変异型惭础搁碍4
通常の惭础搁碍4とはアミノ酸配列が异なる箇所がある。
注４）リン酸化
各种の有机化合物の侧锁へのリン酸基の共有结合による付加。酵素によって触媒される。通常、标的物质の活性または特性を変化させる。
【発表论文】
“Microtubule Affinity Regulating Kinase 4 with an Alzheimer's disease-related mutation promotes tau accumulation and exacerbates neurodegeneration”
Oba T, Saito T, Asada A, Shimizu S, Iijima KM., Ando K.
Journal of Biological Chemistry
DOI: 10.1074/jbc.RA120.014420
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