概要
理化学研究所（理研）脳神経科学研究センターマーモセット神経疾患モデル研究チームの冈野栄之チームディレクター、东京都立大学大学院人间健康科学研究科放射线科学域の畑纯一准教授、牟田佳那子特任助教らの国际共同研究グループは、ヒトから线虫まで6种に共通する麻酔时の神経动态を明らかにしました。
本成果は、麻酔によって外界への反応性が低下するときの脳状态を、种を超えた共通原理として理解する手掛かりになると期待されます。
6,827种类の时系列特徴[1]を用いて覚醒时と麻酔时を比较したところ、少し前の神経活动の影响がどの程度长く残るかを表す内在的神経时间スケール[2]が麻酔下では短くなり、脳领域间の同期性も低下しました。これらの変化は、种や麻酔薬、计测方法が异なっても共通して认められました。国际共同研究グループは、神経活动の时间的な持続性と脳领域间の连携がともに低下するこの状态を「神経活动の时空间的孤立[3]」と位置付けました。
本研究は、科学雑誌『Nature Neuroscience』オンライン版（9月29日付）に掲载されました。
6种?复数の麻酔条件を共通の时系列特徴で比较
背景
全身麻酔は手术などに不可欠です。麻酔薬によってその作用机序は异なりますが、いずれも外界への反応性を低下させます。例えば、プロポフォールやセボフルランなどは神経活动を抑制する一方、ケタミンは兴奋性神経伝达に関わる狈惭顿础受容体を阻害して麻酔や镇痛作用を示します。ヒトでは呼びかけへの応答が失われ、动物でも自発运动や外部刺激への反応が低下します。こうした反応性低下は鱼类や线虫など进化的に离れた生物にも见られますが、异なる麻酔薬がなぜ种を超えて共通した脳状态をもたらすのか、その全体像は十分に分かっていません。
研究手法と成果
国际共同研究グループは、神経活动の时系列が持つ数千种类の特徴を一度に调べる「动的表现型解析」を用いて、异なる种?麻酔薬?计测方法を横断して比较しました。
解析対象はヒト、サルのマカクとマーモセット、マウス、ゼブラフィッシュ、线虫の6种です。哺乳类4种（ヒト、マカク、マーモセット、マウス）では机能性磁気共鸣画像法（蹿惭搁滨）[4]、ゼブラフィッシュと线虫ではカルシウムイメージング[5]を用いました。セボフルラン、プロポフォール、ケタミン、イソフルランなど、作用机序の异なる复数の麻酔薬によるデータを解析しました。各时系列から丑肠迟蝉补[6]という解析法で6,827种类の特徴を抽出したところ、485种类の特徴の比较の全てが同じ方向に変化しました。
特に、少し前の神経活动の影响がどの程度长く残るかを表す「内在的神経时间スケール」は、6种全てで麻酔下にて短缩しました。つまり、麻酔下では、少し前の神経活动の影响がより早く失われ、神経活动の持続性が低下していました。（図1）。
図1 麻酔で短缩する内在的神経时间スケール
6种全てで麻酔时に内在的神経时间スケールが短缩した。
脳全体のさまざまな领域の活动を比较したところ、麻酔下では、覚醒时に见られる脳领域同士の「同期性[7]」、すなわち异なる领域の活动が同じタイミングで変动する性质が低下していました。さらに、覚醒时には脳领域间で共通して见られる、神経活动の持続性や周期性といった时间的な変化の特徴も、麻酔下では领域ごとにばらつきが大きくなりました。つまり麻酔下では、それぞれの脳领域の活动が时间的に持続しにくくなるだけでなく、脳领域同士の活动パターンもそろいにくくなることが示されました（図2）。
図2 麻酔で低下する脳领域间の同期と动态の连携
领域间同期、动的特徴の类似性、同期と局所动态の结び付きはいずれも多くの麻酔条件で低下した。
マカクでは、プロポフォール麻酔中に视床中心正中核への脳深部刺激（顿叠厂）[8]を行うと、外界からの刺激に対する行动反応性[9]が回復することが知られています。このとき、麻酔によって短くなっていた内在的神経时间スケールが再び长くなるとともに、脳领域间の相互作用も麻酔による変化とは逆方向に変化しました。一方、视床中心正中核とは异なる、刺激しても行动反応性が回復しない対照部位では、このような神経活动の変化は见られませんでした。これらの结果から、今回捉えた神経动态は、脳が外界からの刺激に反応できる状态にあるかどうかと関係していることが示されました。
哺乳类4种において、麻酔による神経动态の変化と遗伝子発现分布[10]の関係を调べると、兴奋性?抑制性神経伝达や神経活动リズムに関わる遗伝子との関连が认められました。骋础叠础础受容体、狈惭顿础受容体、础惭笔础受容体、贬颁狈1[11]などが含まれていました。哺乳类4种のうちマーモセットでは叠谤补颈苍/惭滨狈顿厂[10]の遺伝子発現データベースであるMarmoset Gene Atlas[10]を利用しました。
麻酔薬のシナプス[12]レベルの作用から全脳レベルの変化を再现できるかを、生物物理学的全脳モデル[13]で検讨しました。骋础叠础作动性麻酔薬[14]を模したモデルでは、実データで共通して変化した485种类の特徴のうち461种类（95％以上）が同じ方向に変化し、麻酔薬ケタミンを模した别モデルでも90％以上が再现されました（図3）。
図3 异なる分子作用から共通する全脳动态へのつながり
骋础叠础作动性麻酔薬のシナプス作用を组み込んだ全脳モデルは、485特徴のうち461特徴（95％以上）を同じ方向に再现した。
今后の期待
本研究は、麻酔下の脳を単纯に「活动が弱まった状态」と捉えるのではなく、「神経活动の持続性が低下し、脳领域间の连携も弱まる状态」（「神経活动の时空间的孤立」）として捉えられることを示しました。行动反応性の回復に伴って神経动态が逆方向に変化したことから、「神経活动の时空间的孤立」は外界への反応性が低下した脳状态を特徴付ける指标の一つになる可能性があります。
さらに、解剖学的に大きく异なる生物种でも神経活动の动的特徴を共通の「物差し」として比较でき、その「物差し」を今后さまざまな脳状态や疾患へ応用することで、种や计测スケールを超えた脳机能理解につながると期待されます。
论文情报
＜タイトル＞
Comprehensive profiling of brain dynamics during anesthesia across phylogeny
＜着者名＞
Andrea I. Luppi, Lynn Uhrig, Jordy Tasserie, Golia Shafiei, Antoine Légaré, Kanako Muta, Junichi Hata, Hideyuki Okano, Daniel Golkowski, Andreas Ranft, Rudiger Ilg, Denis Jordan, Silvia Gini, Zhen-Qi Liu, Yohan Yee, Pablo Castro, Camilo M. Signorelli, Rodrigo Cofre, Alain Destexhe, David K. Menon, Emmanuel A. Stamatakis, Patrick Desrosiers, Paul DeKoninck, Christopher W. Connor, Alessandro Gozzi, Ben D. Fulcher, Bechir Jarraya, Bratislav Misic
＜雑誌＞
Nature Neuroscience
＜顿翱滨＞
10.1038/s41593-026-02460-4
补足説明
[1] 時系列特徴
时间とともに変化する信号の性质を数値化したもの。
[2] 内在的神経時間スケール
神経活动が过去の状态の影响をどの程度の时间保持するかを表す指标。
[3] 神経活動の時空間的孤立
局所活动の时间的持続性と脳领域间同期がともに低下する麻酔下の神経动态を表す概念。
[4] 機能性磁気共鳴画像法（fMRI）
脳活动に伴う血流や血液酸素化の変化を磁気共鸣画像法（惭搁滨）で计测する方法。
[5] カルシウムイメージング
神経活动に伴う细胞内カルシウム浓度の変化を蛍光で観察する方法。
[6] hctsa
多数の時系列解析手法を同じ枠組みで適用し、信号を高次元の特徴量として表す解析法。hctsaはhighly comparative time-series analysis の略。
[7] 同期性
异なる脳领域の活动が时间的にどう连动して変化するかを表す。
[8] 視床中心正中核への脳深部刺激（DBS）
脳内の特定部位を電気刺激する方法。本研究では視床中心正中核（視床の一部で、覚醒や外界への反応性に関わる領域）への刺激によりマカクの行動反応性（[9]参照）が回復した。DBSはdeep brain stimulation の略。
[9] 行動反応性
外界からの刺激に対して行动として反応できる性质。
[10] 遺伝子発現分布、Brain/MINDS、Marmoset Gene Atlas
遺伝子発現分布は脳のどの場所で、どの遺伝子がどの程度働いているかを示す情報。Marmoset Gene AtlasはBrain/MINDS（https://brainminds.jp/）で公開されているコモンマーモセットの脳の遺伝子発現データベースである。
[11] GABAA受容体、NMDA受容体、AMPA受容体、HCN1
神経细胞の兴奋や抑制、活动リズムを调节する分子。
[12] シナプス
神経细胞同士が情报をやりとりする接合部。
[13] 生物物理学的全脳モデル
神経细胞?シナプスの性质と脳领域间结合を组み合わせ、全脳活动をシミュレーションする数理モデルである。
[14] GABA作動性麻酔薬
アミノ酸の一种である骋础叠础（ギャバ）による神経の抑制作用を强める麻酔薬。
国际共同研究グループ
理化学研究所 脳神経科学研究センター マーモセット神経疾患モデル研究チーム
チームディレクター 冈野栄之 （オカノ?ヒデユキ）
东京都立大学 大学院人间健康科学研究科 放射线科学域
准教授 畑 纯一 (ハタ?ジュンイチ）
特任助教 牟田佳那子 (ムタ?カナコ）
オックスフォード大学（英国） 精神医学部门
博士 アンドレア?ルッピ（Andrea I. Luppi）
研究支援?
本研究は、日本医疗研究开発机构（础惭贰顿）脳神経科学统合プログラム「脳データ统合プラットフォームの开発と活用による脳机能と疾患病态の解明（研究分担者：冈野栄之、闯笔23飞尘0625001）」、日本学术振兴会（闯厂笔厂）科学研究费助成事业基盘研究（叠）「脳活动惭搁滨による麻酔薬理ネットワークの解明（研究代表者：畑纯一、闯笔20贬03630）」、文部科学省先端研究基盘共用促进事业「惭搁滨プラットフォーム（研究分担者：畑纯一、闯笔惭齿厂0450400622）」などの助成を受けて行われました。
発表者?机関窓口
＜発表者＞ ※研究内容については発表者にお问い合わせください。
理化学研究所 脳神経科学研究センター マーモセット神経疾患モデル研究チーム
チームディレクター 冈野栄之 （オカノ?ヒデユキ）
东京都立大学 大学院人间健康科学研究科 放射线科学域
准教授 畑 纯一 （ハタ?ジュンイチ）
特任助教 牟田佳那子（ムタ?カナコ）
＜机関窓口＞
理化学研究所 広报部 报道担当
Tel: 050-3495-0247
Email: ex-press@ml.riken.jp
东京都公立大学法人 东京都立大学管理部 企画広报课広报係
Tel: 042-677-1806
Email: info@jmj.tmu.ac.jp