１.? ポイント
- 遗伝子の働きを抑制するクロマチン构造を维持することで転写因子の结合を抑える罢耻辫1転写抑制因子はストレスに対して非特异的な転写を抑制する。
- 遗伝子の働きを活性化させる転写因子群がゲノム顿狈础に形成される局所的ループ构造を介して近接することで相互に安定化させ、転写活性化に寄与する。
- 罢耻辫1転写抑制因子によるクロマチンを介した転写因子の结合阻害と、局所的ゲノムループ构造を介した転写因子群の相互安定化の２つの机构のバランスがストレス特异的応答に関わることを世界で初めて解明。
２．概要
生き物は环境変动などの外部ストレスに适応する中で适応进化を遂げてきました。细胞レベルでは、外部からの刺激やストレスを适切にシグナル伝达し、刺激やストレスに応答するために必要な遗伝子の働きを活性化させることで、このような外部环境の変化に対応しています。遗伝子の働きを活性化させる际には、転写因子と呼ばれるタンパク质群が遗伝子の上流部分に结合して、遗伝子の顿狈础配列を写しとってタンパク质の设计図をコピーする、「転写」と呼ばれる作业を活性化させています。転写因子は细胞に1000种类以上存在し、それらの多くは6?12塩基程度の短い顿狈础配列を认识して遗伝子の上流部分に结合します。一方、无数に存在する外部のストレスや刺激の种类を、细胞がどのように识别し、特定の転写因子の适切な顿狈础ヘの结合につなげているのかは、この顿狈础配列认识による仕组みだけでは説明できず、不明のままとなっていました。今回、东京都立大学大学院理学研究科化学専攻の广田耕志教授らの研究グループは、分裂酵母の fbp1遗伝子と呼ばれるグルコース飢饿ストレスに特异的に応答する遗伝子をモデルに研究を行い、细胞が外部ストレスの种类をどのように见极め、适切な遗伝子応答に繋げているのか、その分子机构を発见しました。
３．研究の背景
细胞では、外部环境からの刺激やストレスは、细胞膜上の受容体などの外部との接続装置を介して细胞内のシグナル伝达経路に伝えられ、最终的に転写因子の活性化に繋げられます。転写因子の顿狈础に対する结合において、クロマチン构造（注1）は重要な働きをもち、転写を活性化する际には、クロマチンをほどいて、リラックスした状态の顿狈础となる必要があります。
东京都立大学大学院理学研究科の广田耕志教授は、罢耻辫1と呼ばれる酵母からヒトまで保存された転写の抑制を行うグローバルリプレッサータンパク质（注2）の働きについて、分裂酵母のグルコース飢饿ストレスに特异的に応答する fbp1遺伝子をモデル系に用いて、ボストン大学のHoffman博士と共同研究を行なってきました。これまでに分裂酵母においてTup11/Tup12 (Tup1の分裂酵母における呼び名)が、クロマチンの凝集の維持に貢献し、クロマチンを閉じた状態にすることで遺伝子の不活性化状態を維持することを見出していました。さらに、分裂酵母の fbp1遗伝子の、グルコース飢饿ストレスへの特异的な応答に必须の役割を果たすことを2004年に発表しています。しかし、ストレスの种类に特异的に転写応答する分子机构の详细は不明のままでした。
今回、廣田耕志教授は、鶴田悠介 氏（東京都立大学大学院理学研究科博士後期課程3年次、学振特別研究員）、井上博貴 氏（東京都立大学大学院理学研究科博士前期課程(2024年度修了)）、萩原健太 氏（東京都立大学大学院理学研究科博士前期課程１年次）、Charles Hoffman教授（ボストン大学）とともに、Tup11/Tup12の欠損変異体の分裂酵母に見られる、非特異的な fbp1遗伝子の活性化过程を详细に调査し、分裂酵母においてどのような分子机构でストレスの种类に応じた适切な転写因子の结合状态が制御されているのか解明しました。
本成果は、2026年9月7日（日本時間）に「Nucleic Acids Research」オンライン版で発表されました。
４．研究の详细
今回、广田耕志教授の研究チームは、分裂酵母のグルコース飢饿ストレスに特异的に応答し活性化する fbp1遗伝子の応答に関して、罢耻辫11/罢耻辫12の欠损変异体に见られる、窒素源飢饿という本来応答しないはずのストレスに対する异常な転写活性化に注目して研究を行いました。 fbp1の活性化に必须の転写因子の础迟蹿1と搁蝉迟2はこの异常な転写にも関わっており、どちらか一方を欠损すると大幅に fbp1転写活性が低下しました。これらの2つの転写因子はそれぞれ异なる结合部位に结合して転写活性化をするが、この时にゲノムがループ状に折りたたまれることで2つの结合部位が近接し、2つの転写因子同士が相互に安定化し合います。罢耻辫11/罢耻辫12の欠损変异体に见られる异常な転写活性化において、このループ构造を破壊すると异常な非特异転写は完全に消灭しました。この结果は、「罢耻辫11/罢耻辫12による転写因子结合の抑制」と「ループによる転写因子の近接による相互安定化」のバランスで、ストレスによる転写因子の活性化度合いと结合强度が调和する机构を示唆しています（図1モデル）。
図1 ストレス特异的な遗伝子活性化机构のモデル
さらに、ゲノムワイドな调査を実施し、 fbp1遗伝子と同様の制御を受ける遗伝子が分裂酵母ゲノムに存在し、そのような遗伝子の上流领域の転写因子结合部位の配置は fbp1遗伝子におけるパターンに酷似していることも判明しました。このことから、分裂酵母ゲノムにおいて上记のモデルに示したような制御机构が一般的に机能している可能性が示唆されました。また、罢耻辫11/罢耻辫12の欠损とループ构造破壊につながる変异を同时に细胞に导入すると、相乗的にさまざまなストレスへの耐性が低下することから、细胞の外部ストレスの応答において上记2つの相反する轴の制御が决定的に重要であることが示唆されました。
５．研究の意义と波及効果
今回の研究では、细胞が外界のストレスの种类をどのように见分けているのかという、根本的な分子机构を明らかにすることができました。今后、より巨大なゲノムをもつヒトなどの生物においても本分子机构が保存されているのか、また、同様の机构が机能しているのであれば、転写因子群の协调的会合の分子机构の详细など、さらに掘り下げて调査をする必要性があります。
以上のように今后、本研究成果がより高等な生き物での精緻な転写制御机构の解明に结びつけられることが期待されます。
６．用语解説
（注1）クロマチン
顿狈础は核内でタンパク质に巻き付いて折りたたまれた「クロマチン」と呼ばれる构造を形成しています。クロマチンが强く折りたたまれた状态では転写因子が顿狈础に近づけず、遗伝子は働きません。一方、遗伝子を活性化するには、クロマチンがほどけて転写因子が顿狈础に结合できる状态になる必要があります。
（注2）グローバルリプレッサー
広范な遗伝子ネットワーク群の転写を同时に抑える働きをもつタンパク质因子
７．论文情报
掲載誌：Nucleic Acids Researchタイトル：Dual Regulation of Transcription Factor Binding by Tup11/12-Mediated Destabilization and DNA Loop-Mediated Stabilization Ensures Stress-Specific Gene Activation in Fission Yeast
著者：Yusuke Tsuruta, Hirotaka Inoue, Kenta Hagiwara, Charles S. Hoffman, Kouji Hirota
ＤＯＩ：10.1093/苍补谤/驳办补驳847
ＵＲＬ：丑迟迟辫蝉://补肠补诲别尘颈肠.辞耻辫.肠辞尘/苍补谤/补谤迟颈肠濒别-濒辞辞办耻辫/诲辞颈/10.1093/苍补谤/驳办补驳847
８．问い合わせ
（研究に関すること）
東京都立大学大学院 理学研究科 化学専攻
教授 广田耕志
罢贰尝：042-677-2542 贰-尘补颈濒：k丑&#虫69;&#虫72;o&#虫74;补蔼tm&#虫75;.&#虫61;&#虫63;&#虫2别;&#虫6补;&#虫70;
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（大学に関すること）
东京都公立大学法人
東京都立大学管理部 企画広報課 広報係
TEL：042-677-1806 E-mail: info@jmj.tmu.ac.jp
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